배양 공정에서 세포 생존율과 항체 생산성을 예측하기 위한 설명가능한 딥러닝 모델

1. 서 론

항체 기반 바이오의약품은 고난이도 치료 영역에서 핵심적인 역할을 수행하고 있으며, 전 세계적으로 그 수요가 지속적으로 증가하고 있다(Kothari et al., 2024; Mekala et al., 2024). 특히 면역질환, 암, 감염병 등의 치료에 효과적인 단클론 항체는 높은 생산성과 안정된 품질 특성을 요구하는 산업적 중요성을 지닌다(Ranbhor, 2025). 하지만 항체의 대량 생산 공정은 살아 있는 세포를 기반으로 하기 때문에, 공정 조건, 배지 조성, 배양 기간 등 다양한 요소에 의해 생산성과 품질이 민감하게 변화한다(Birch et al., 2006; Lee et al., 2025; Zhang et al., 2024). 이러한 생물학적 복잡성으로 인해 바이오의약품 제조 공정은 기존의 화학 기반 공정에 비해 제어와 예측이 어렵고, 생산성의 일관성을 확보하기 위해서는 보다 정밀한 공정 분석 및 예측 체계가 요구된다.

최근 Machine Learning(ML) 기반의 접근방식이 이러한 문제 해결의 대안으로 주목받고 있다. 특히 Deep Learning(DL)은 비선형적이며 고차원적인 공정 변수 간의 상관관계를 효과적으로 모델링할 수 있는 장점이 있다(Baako et al., 2024; Helleckes et al., 2023). 더불어, Shapley Additive Explanations(SHAP)와 같은 설명 가능한 인공지능(Explainable AI, XAI) 기법은 예측 모델의 해석력을 확보함으로써 실제 공정 제어 인자 발굴 및 의사결정에 기여할 수 있다(Li et al., 2024; Winter, 2002).

바이오의약품 제조에서는 일반적으로 공정 입력 변수(예: 배양 시간, 온도, pH, 용존 산소 등)와 함께 세포 배양 중에 측정 가능한 산출 지표(예: glucose, lactate, viability, osmolality 등) 데이터가 함께 축적된다(Reyes et al., 2024). 하지만 기존 연구들은 주로 공정 입력 변수에만 기반한 품질 예측 모델 개발에 집중되어 있으며, 반응 산출 지표까지 통합한 예측 모델에 대한 체계적인 접근은 부족한 실정이다(Pham et al., 2023; Mondal et al., 2023). 또한, 예측 모델의 성능이 우수하더라도, 각 입력 변수가 품질 결과에 어떤 방식으로 기여했는지를 설명하기 어려운 ‘블랙박스’ 문제로 인해 산업 현장에서의 활용에 제약이 존재한다(Lim et al., 2023; Medl et al., 2024).

이에 본 연구는 세포 배양 기반 항체 생산 공정에서 대표적인 생산성 지표인 항체 농도인 IgG와 세포 생존율인 Viability을 대상으로, 공정 입력 변수와 반응 산출 지표를 통합한 머신러닝 기반 생산성 예측 모델을 개발하고, SHAP 기법을 통해 각 변수의 영향력을 해석하고자 한다. 구체적으로는 (1) 공정 변수 기반, (2) 산출 지표 기반, (3) 두 요소를 통합한 세 가지 입력 조합에 대해 각각 Random Forest (RF)와 Deep Neural Network (DNN) 모델을 학습하고 성능을 비교하였다. 또한, SHAP 분석을 통해 변수별 영향도 및 방향성을 시각화함으로써, 생산성 특성에 대한 이해를 높이고 제어 변수 도출에 실질적인 인사이트를 제공하고자 하였다. 본 연구는 예측 정확도와 해석 가능성을 동시에 고려한 통합 모델을 제시함으로써, 향후 스마트 바이오제조와 디지털 트윈 기반 공정 최적화 체계 구축에 기여할 수 있을 것으로 기대된다.

본 논문은 제2장 관련연구, 제3장 방법론, 제4장 결과, 제5장 토론과 제6장 결론으로 마무리 된다.

2. 관련연구

3. 방법론

본 연구에서 사용된 실험 데이터는 관절염 치료용 단클론 항체를 생산하는 바이오팩토리 공정에서 수집되었다. 해당 항체는 Humira(Adalimumab)의 바이오시밀러 파이프라인인 PBP1502로, 실험실 규모 반응기에서 수행된 세포 배양 공정을 통해 생성되었다. 데이터는 3L 및 15L 규모의 Thermo Fisher Scientific사의 HyPerforma G3Lab Controller 기반 바이오리액터에서 획득되었으며, 서로 다른 공정 조건 하에서 수행된 다수의 배치 실험을 포함한다. 구체적으로 C2, C3, V1, V2, V3 실험은 3L 반응기에서, V4 실험은 15L 반응기에서 수행되었다. 본 연구는 해당 관절염 치료 항체 생산 공정을 대표적인 case study로 설정하여, 실제 바이오의약품 제조 환경에서의 생산성 예측 및 해석 가능성 검증을 목적으로 한다. <Figure 1>은 case study의 개요를 나타낸다.

Figure 1.

Case Study Overview of Monoclonal Antibody Production for Arthritis Treatment

또한 본 연구에서 제안하는 시스템 아키텍처는 다음과 같다. <Figure 2>는 바이오공정 데이터를 활용한 예측 및 최적화 절차를 단계적으로 보여준다. 먼저 센서 및 공정 파라미터와 같은 입력 데이터와 오프라인 측정을 통해 얻은 출력 데이터가 수집되며, 이를 바탕으로 전처리와 특징 선택 과정을 거쳐 예측 모델링에 적합한 데이터셋이 구축된다. 이후 예측 모델링 블록에서는 RF와 DNN과 같은 다양한 ML 기법이 적용되어 공정 특성과 생산성을 예측한다. 모델의 결과는 단순히 예측 값 제공에 그치지 않고, XAI 기반의 특성 분석을 통해 각 입력 변수가 예측 결과에 미친 영향을 정량적으로 해석할 수 있도록 한다. 최종적으로 이러한 해석 과정은 공정 내 주요 인자를 식별하고, 이를 기반으로 최적화 전략을 도출하여 실질적인 공정 개선과 제어에 기여하는 의사결정 지원 체계로 활용된다. 이에 대한 상세한 방법론은 본 장에서 다룰 예정이다.

Figure 2.

System Architecture

3.2 Random Forest 및 Deep Neural Network를 이용한 예측 모델링

본 연구에서는 바이오 의약품 공정 데이터를 기반으로 생산성 지표 예측 모델을 구축하기 위해, 머신러닝 기반의 RF 회귀 모델과 DNN을 활용하였다. 두 모델 모두 IgG와 Viability을 예측 대상으로 설정하였으며, 학습에는 전처리된 세 가지 유형의 데이터셋(공정 변수 기반, 산출 지표 기반, 통합형) 을 각각 독립적으로 적용하였다.

RF는 결정 트리 기반의 앙상블 학습 기법으로, 과적합에 대한 내성이 강하고 변수 간 비선형 관계에 대한 해석이 용이하다는 장점을 지닌다. 본 연구에서는 학습 성능 향상을 위해 n_estimators와 max depth를 중심으로 그리드 탐색을 수행하였으며, 예측 정확도와 일반화 성능을 균형 있게 고려하였다. 모델 학습 시 정규화를 적용하지 않았으며, 변수 중요도 기반 해석을 위한 SHAP 분석이 가능하도록 모델 구조를 유지하였다. n_estimators는 {50, 100, 200}, max_depth는 {None, 10, 20}의 범위로 설정하였으며, 각 조합에 대해 학습 데이터를 이용해 모델을 학습한 후 검증 데이터셋에서의 평균제곱오차(Mean squared error, MSE)를 기준으로 최적의 모델을 선택하였다. RF 모델의 특성을 고려하여 입력 변수에 대한 정규화는 적용하지 않았다. <Table 1>은 RF의 하이퍼파라미터를 나타내는 표이다.

Table 1.

Hyperparameter Search Space for Random Forest

DNN은 Multilayer Perceptron 기반으로 구성하였으며, 각 은닉층은 64~128개의 노드를 포함하고 Rectified Linear Unit(ReLU) 활성화 함수를 적용하였다. 과적합 방지를 위해 드롭아웃(Dropout)을 각 은닉층에 도입하였으며, 옵티마이저는 Adam을 사용하였다. 학습률은 0.001로 설정하였으며, 검증 성능이 일정 epoch 이상 개선되지 않을 경우 학습을 조기 종료하는 Early stopping 전략을 병행하였다. 모든 입력 변수는 min-max scaling를 거쳤으며, 예측값에 대해서는 역정규화를 적용하여 원 단위 해석이 가능하도록 처리하였다. <Table 2> 는 DNN의 하이퍼파라미터를 나타내는 표이다.

Table 2.

Hyperparameter for DNN

모델의 성능 평가는 다음의 세 가지 지표를 기반으로 수행하였다. 평균절대오차(Mean absolute error, MAE), 평균제곱오차(Mean squared error, MSE), 평균 제곱근 오차(Root mean squared error, RMSE) 예측값과 실제값 간의 절대적 오차 크기를 측정하는 지표이다. 데이터셋은 학습, 검증Validation, 테스트Test 세 집합으로 분할하였다. 각 집합은 6:2:2의 비율로 구성하였으며, 가장 최신에 수행된 실험 데이터를 테스트셋에 포함하여 예측 모델의 실효성을 평가하고자 하였다.

4. 결과

4.1 IgG 예측결과 분석

IgG는 바이오 의약품의 주요 생산성 지표 중 하나로, 세포의 성장 및 대사에 따른 누적적 반응 결과로 나타난다. 본 연구에서는 공정 변수 기반, 산출 지표 기반, 통합형 세 가지 데이터셋을 각각 입력으로 활용하여 IgG를 예측하고, 실제 측정값과 비교함으로써 각 데이터 구성 방식의 적합성을 검토하였다.

<Table 3>의 결과는 RF와 DNN 모델을 활용해 IgG를 예측한 성능을 비교한 것이다. 전반적으로 DNN이 RF보다 낮은 MAE, MSE, RMSE 값을 보여 더 우수한 예측 성능을 나타냈으며, 특히 공정변수와 산출 지표를 통합한 경우 DNN 의 성능이 가장 뛰어나 MAE 0.2174, MSE 0.0798, RMSE 0.2824로 관측되었다. 이는 공정변수 또는 산출 지표와 같은 단일 입력 데이터보다 통합 데이터를 활용했을 때 예측력이 향상됨을 의미하며, 복잡한 데이터 패턴을 학습할 수 있는 DNN의 특성이 공정 최적화와 생산성 예측에 효과적으로 기여할 수 있음을 보여준다.

Table 3.

IgG Prediction Results of RF and DNN Models by Input Data

<Figure 3>은 공정 변수만을 입력으로 활용한 경우의 예측 결과이며, 전반적인 추세는 일정 수준 유지되었으나, 실제 데이터의 곡선 형태를 따라가지 못하거나 피크 구간에서의 오차가 크게 나타나는 구간이 관찰되었다. 이는 배양 조건만으로는 항체 생성의 복잡한 동역학을 충분히 설명하기 어렵다는 한계를 시사한다.

Figure 3.

Visualization Results of IgG Prediction Using RF and DNN Models Trained on Process Variable Data

<Figure 4>는 산출 지표만을 입력 변수로 사용한 예측 결과로, 예측 선이 실제 관측치와 유사한 흐름을 따랐다. 특히, 각 배양 주기의 급격한 변화 구간에서도 예측값이 빠르게 반응하며, 모델이 산출 기반 변수들(예: TCD, Glutamate 등)의 내재적 상관관계를 효과적으로 학습했음을 확인할 수 있었다. 그러나 일부 구간에서는 과도하게 진폭이 확대되어 실제 값을 초과하는 경향도 나타났는데, 이는 결과 기반 변수 간 중복 정보 또는 과적합 가능성으로 해석될 수 있다.

Figure 4.

Visualization Results of IgG Prediction Using RF and DNN Models Trained on Output Variable Data

<Figure 5>는 공정 변수와 산출 지표를 통합한 형태의 데이터셋을 기반으로 예측한 결과이며, 가장 실제 측정치에 근접한 예측선을 나타냈다. 모델은 각 실험군에서의 증감 패턴을 정밀하게 추적하였으며, 특히 반복되는 배양 주기의 형태, 상승 곡선의 기울기, 피크 시점에서의 예측 안정성이 향상되었음을 확인할 수 있다. 이는 통합된 입력 구성이 항체 생성 과정의 입력 조건과 출력 반응 간 관계를 보다 정교하게 포착할 수 있도록 함을 의미한다.

Figure 5.

Visualization Results of IgG Prediction Using RF and DNN Models Trained on Integrated Process Variable and Output Variable Data

세 가지 데이터셋 구성 방식 간 비교를 통해, IgG 예측에는 산출 지표의 반영이 성능 향상에 핵심적인 역할을 함을 확인할 수 있었으며, 공정 변수와의 통합적 활용은 예측 정확도와 해석 가능성 모두를 확보하는 데 효과적인 접근임을 시사한다. 또한 IgG 예측 성능이 통합 데이터 구성에서 향상된 결과는 단순히 입력 변수의 개수가 증가했기 때문만으로 설명되기 어렵다. SHAP 분석 결과에 따르면, IgG 예측에는 Day, 대사 관련 변수, 그리고 일부 공정 조건 변수들이 복합적으로 기여하고 있으며, 특정 변수 하나에 의존하기보다는 여러 변수들의 상호작용을 통해 예측 성능이 향상되는 경향을 보였다. 이는 IgG가 항체 생산 공정 전반의 누적적인 공정 상태를 반영하는 지표임을 시사하며, 다양한 입력 변수의 통합이 예측 정확도 향상에 실질적으로 기여하고 있음을 의미한다.

본 연구에서 보고된 IgG의 MAE, RMSE 결과는 공정 운용 중 항체 생산성의 절대 값을 정확히 대체하기 위한 수준을 목표로 하지는 않는다. 바이오 배양 공정에서는 배치 간 생산성 변동성이 크기 때문에, 공정 의사결정 관점에서는 정확한 수치 예측보다는 생산성 변화 추세 및 상대적 비교 정보가 더욱 중요하다. 이러한 관점에서 본 연구의 예측 성능은 배치 간 IgG 생산성 차이의 조기 인지, 공정 조건 변경 여부 판단, 생산성 저하 가능성 탐지를 위한 의사결정 보조 도구로 활용 가능한 수준의 정보를 제공한다.

4.2 Viability 예측 결과 분석

Viability는 세포의 생존율을 나타내는 지표로, 배양 조건과 환경 요인에 민감하게 반응하는 생산성 지표이다. 본 연구에서는 다양한 입력 정보 구성을 바탕으로 Viability를 예측하고, 실제 측정치와의 비교를 통해 모델의 표현력 및 데이터셋 구성의 타당성을 검토하였다.

<Table 4>는 RF와 DNN 모델이 서로 다른 입력 데이터에 대해 Viability를 예측 성능을 비교한 결과이다. 전반적으로 모든 입력 조건에서 DNN이 RF보다 낮은 MAE, MSE, RMSE 값을 기록하여 더 우수한 성능을 나타냈으며, 특히 공정변수를 입력으로 활용했을 때 DNN의 예측력이 가장 두드러졌다. 반면 공정변수와 산출 지표를 통합한 경우에는 두 모델 모두 성능이 저하되는 경향을 보였는데, 이는 데이터 통합이 항상 예측 성능을 향상시키지 않음을 시사한다. 따라서 DNN은 복잡한 공정 데이터를 효과적으로 학습할 수 있는 장점을 지니고 있으나, 입력 변수의 조합에 따라 모델 성능이 달라질 수 있음을 확인할 수 있다.

Table 4.

Viability Prediction Results of RF and DNN Models by Input Data

<Figure 6>은 공정 변수 기반 데이터셋을 활용한 예측 결과를 나타낸다. 전반적으로 예측 곡선은 실제 값의 하강 경향과 반복 주기를 따라가고 있으나, 일부 구간에서는 급격한 변화에 대한 민감도가 떨어져 예측 오차가 다소 크게 나타났다. 특히 Viability가 급락하는 구간에서 모델의 반응 속도가 실제보다 늦게 나타나는 경향이 있었으며, 이는 공정 변수만으로는 세포 생존에 영향을 주는 미세한 생리학적 반응을 완전히 설명하기 어렵기 때문으로 판단된다.

Figure 6.

Visualization Results of Viability Prediction Using RF and DNN Models Trained on Process Variable Data

<Figure 7>은 는 산출 지표 기반 데이터셋을 활용한 결과로, 예측 곡선은 실제 값과 유사한 추세를 보이나, 일부 실험 반복 구간에서는 예측값이 과도하게 낙폭을 키우는 양상이 관찰되었다. 이는 산출 지표 간의 상관 관계는 비교적 잘 반영되었으나, 세포 스트레스 누적이나 시간 경과에 따른 점진적 변화까지는 정교하게 반영되지 못한 것으로 해석된다. 또한 산출 변수 간 중복성이 존재할 경우, 학습 과정에서 일부 정보가 과대 반영될 가능성도 배제할 수 없다.

Figure 7.

Visualization Results of Viability Prediction Using RF and DNN Models Trained on Output Variable Data

<Figure 8>은 공정 변수와 산출 지표를 모두 포함한 통합 데이터셋 기반 예측 결과이며, 전체적인 곡선의 형태와 정합성이 가장 떨어졌다. 특히 Viability의 점진적 하락 구간에서 가장 큰 차이를 보였으며, 회복 구간에서만 예측값이 실측치에 근접한 양상을 보였다. 이러한 결과는 공정 조건과 실시간 반응 데이터를 통합적으로 활용할 경우, 세포 생존에 영향을 미치는 다양한 내·외부 요인을 정밀하게 반영할 수는 없음을 의미한다.

Figure 8.

Visualization Results of Viability Prediction Using RF and DNN Models Trained on Integrated Process Variable and Output Variable Data

Viability 예측 결과에서는 통합 데이터를 사용할 경우 예측 성능이 오히려 급격히 저하되는 현상이 관찰되었다. SHAP 기반 변수 중요도 분석 결과, Viability 예측은 배양 일자(Day)에 의해 지배적으로 설명되며, 그 외 공정 변수들은 Viability와의 상관성이 매우 낮거나 음(-)의 기여도를 보이는 경향을 나타냈다. 이로 인해 Viability와 직접적인 관련성이 낮은 변수들이 통합 데이터 구성에 포함될 경우, 예측 모델에 노이즈로 작용하여 성능 저하를 유발한 것으로 해석된다. 이러한 결과는 Viability가 특정 공정 시점의 상태를 반영하는 국소적 지표임을 시사하며, IgG와 달리 다양한 공정 변수의 누적 효과를 반영하지 않는 특성을 가진다는 점에서 두 지표 간 예측 특성의 차이를 보여준다.

Viability 예측 결과에서 제시된 오차 수준은 세포 생존율의 미세한 수치를 정확히 예측하기보다는, 배양 과정에서의 생존율 저하 경향과 위험 구간을 사전에 인지하기 위한 목적에 부합한다. 따라서 본 연구의 예측 결과는 공정 중단 여부 판단이나 공정 조건 조정 시점을 검토하는 데 참고 지표로 활용될 수 있다.

4.3 변수 중요도 기반 SHAP 해석 결과

SHAP 분석을 통해 예측 모델의 결과에 기여하는 주요 변수들을 도출하고, 각 변수의 영향 방향성과 상대적 중요도를 정량적으로 평가하였다. SHAP 분석은 예측 모델의 해석 가능성을 확보함과 동시에, 공정 제어에 활용 가능한 주요 인자를 발굴하는 데 목적이 있다. 본 절에서는 예측 대상인 IgG와 Viability 각각에 대해 세 가지 입력 구성(공정 변수 기반, 산출 지표 기반, 통합형)에서 도출된 SHAP 결과를 종합적으로 분석하였다.

(1) IgG 예측에 대한 변수 영향 분석

IgG 예측에서는 데이터 구성 방식에 따라 중요 변수의 유형과 영향 방향이 달라짐을 보였다. <Figure 9> (a) 에서는 공정 변수 기반 모델의 SHAP 해석을 나타낸다. 이때 ‘Day’가 가장 우세한 영향력을 보였다. SHAP 분포에 따르면 배양 시간이 길어질수록 IgG 예측값은 일관되게 증가하는 방향으로 작용하였고, 점들의 분산 역시 명확한 패턴을 보였다. ‘InitialVCD’와 ‘FeedingDay’는 각각 IgG 생성에 양의 기여와 복합적인 영향을 주는 변수로 확인되었으며, FeedingDay는 빠를수록 항체 생성에 기여하는 경향이 나타났다. ‘TargetTemp’는 비교적 일관된 양의 영향을 보였고, ‘Agitation P/V’나 ‘FeedingVolume’ 등은 영향도가 낮고 분산도 작아 제한적인 역할을 하는 것으로 해석된다. 전반적으로 공정 변수 기반 모델은 IgG의 누적 생산 특성은 반영하나, 반응산물이나 세포 상태와 같은 생리학적 정보를 반영하지 못하여 예측 정확도에는 한계가 있었다.

Figure 9.

SHAP-based Feature Importance Results for IgG Prediction under Different Input Configurations. (a) Process variable-based model, (b) output variable-based model, and (c) integrated model combining process and output variables. The plots show the distribution of SHAP values for each input variable across the evaluated samples.

<Figure 9> (b)는 산출 지표 기반 모델에서 대사 부산물 및 세포 밀도와 관련된 변수들이 지배적인 영향력을 보였다. ‘Glutamate’는 높은 값일수록 예측값을 상승시키는 강한 양(+)의 영향을 나타냈고, ‘Ammonia’는 일반적으로 음(-)의 방향으로 작용하였다. ‘VCD’, ‘TCD’, ‘Vessel temp’, ‘Glutamine’도 상위권 변수로 나타났으며, 전체적으로 IgG 생성이 반응 산물의 축적 및 세포 상태에 의해 지배된다는 점을 잘 보여주었다. 특히 산출 지표 기반 모델은 피크 시점과 곡선의 변화에 민감하게 반응하는 예측 구조를 가지며, 반응 기반 예측의 가능성을 시사한다.

<Figure 9> (c)는 공정–산출 통합 모델에서 공정 변수와 산출 지표의 정보가 함께 반영되면서, 각 변수의 중요도가 복합적인 형태로 나타남을 보여준다. ‘Glutamate’, ‘Ammonia’, ‘TCD’, ‘Glutamine’, ‘Glucose new’ 등 산출 중심 변수들이 여전히 상위권에 위치하였으며, ‘Day’, ‘FeedingDay’, ‘TargetTemp’ 등 공정 변수들도 중간 이상의 영향력을 가지며 예측 정밀도를 보완하였다. 특히 Glutamate는 모든 구성에서 예측값에 일관된 양의 기여를 한 변수로, IgG 생성 예측의 핵심 지표로 기능할 수 있음을 보여준다. 통합 모델은 SHAP 값의 분포가 양방향적으로 균형 잡혀 있으며, 예측 정확도뿐 아니라 해석력에서도 가장 안정적인 결과를 보였다.

(2) Viability 예측에 대한 변수 영향 분석

본 절에서는 Viability 예측 모델에 대해 SHAP 분석을 수행하여, 공정 변수와 산출 지표가 Viability 예측에 미치는 상대적 영향과 기여 방향을 분석한다. <Figure 10> (a)는 공정 변수 기반 DNN 모델에 대한 Viability 예측 결과를 SHAP 값으로 분석한 변수 영향도를 나타낸 것이다. <Figure 10> (a)에서 나타내는 공정 변수 기반 모델 에서는 ‘Day’가 가장 강한 음(-)의 영향을 나타냈으며, 시간 경과에 따라 Viability가 지속적으로 감소하는 경향이 예측 결과에 그대로 반영되었다. ‘FeedingDay’는 조기 급여일수록 Viability에 양(+)의 기여를 하였고, ‘TargetTemp’는 높은 온도에서 음의 영향이 나타났다. ‘FeedingVolume’은 전체적으로 낮은 중요도를 보였으며, ‘InitialVCD’는 지나치게 높을 경우 음의 방향으로 작용하는 경향이 관찰되었다. 이러한 분석은 공정 초반 조건 설정이 Viability에 큰 영향을 미친다는 점을 시사한다.

Figure 10.

SHAP-based feature importance results for Viability prediction under different input configurations. (a) Process variable-based model, (b) output variable-based model, and (c) integrated model combining process and output variables. The plots show the distribution of SHAP values for each input variable across the evaluated samples.

<Figure 10> (b) 에서 나타내는 산출 지표 기반 모델에서는 ‘VCD’, ‘Glutamine’, ‘Glutamate’, ‘Ammonia’, Osmolarity’ 등이 주요 변수로 나타났으며, Glutamine은 Viability을 높이는 양(+)의 영향, Glutamate와 Ammonia는 축적 시 Viability를 저하시키는 음(-)의 영향을 주는 것으로 해석되었다. ‘Glucose old’, ‘pCO₂’, ‘Vessel temp’ 등도 일정 수준의 영향력을 보였으며, 전반적으로 산출 변수는 세포 내 대사 환경의 상태를 반영하여 예측 정밀도를 높였다. 특히 Glutamate의 경우 Viability와 IgG에서 상반된 영향을 보이며, 생산성 지표 간 trade-off의 실질적 분석이 가능함을 보여준다.

<Figure 10> (c)에서 나타내는 공정-산출 통합 모델에서는 산출 지표와 공정 변수가 상호 보완적으로 작용하였다. Glutamine, Glutamate, Ammonia 등은 여전히 중심 변수로 나타났고, FeedingDay, Glucose new, Lactate, Osmolarity 등이 예측에 의미 있는 기여를 하였다. FeedingDay는 일정 수준 이하에서는 Viability를 향상시키는 반면, FeedingVolume의 과도한 증가나 높은 Osmolarity는 음(-)의 영향을 보여, 조정 가능한 변수로서의 제어 전략 수립에 중요한 근거를 제공한다.

본 연구에서의 예측 문제는 시계열 예측이 아니라, 특정 배양 시점에서의 공정 상태를 기반으로 생산성 지표를 추정하는 상태 기반 예측으로 정의된다. ‘Day’ 변수는 시간 순서에 따른 과거 정보의 누적을 반영하기 위한 시계열 인덱스가 아니라, 배양 공정 내에서의 현재 공정 단계(stage)를 나타내는 상태 변수로 사용되었다. 따라서 SHAP 분석에서 ‘Day’의 높은 영향도는 모델이 시간적 의존성을 학습했음을 의미하기보다는, 배양 진행 단계 자체가 Viability를 설명하는 중요한 상태 정보임을 시사한다.

5. 토 론

본 연구에서는 항체 기반 바이오의약품 생산 공정에서의 생산성 예측을 위해, 공정 입력 변수와 산출 지표를 통합한 머신러닝 기반 예측 모델을 제안하고, SHAP 기반 해석 기법을 통해 변수 기여도를 정량적으로 분석하였다. 트리 기반 모델과 신경망 기반 모델을 대표하는 RF와 DNN 을 선택하여 비교 분석을 수행하였는데, 이는 모델 구조의 다양성을 확보하면서도, 입력 데이터 구성 전략에 따른 예측 특성과 해석 가능성을 명확히 비교하기 위함이다. 예측 모델의 성능 비교 결과, IgG 예측의 경우 공정 변수와 산출 지표를 통합한 입력 구성에서 가장 우수한 결과를 기록하며, 단일 입력 변수 기반 모델에 비해 높은 예측 정확도를 보였다. 이는 Glucose, Lactate, Viability 등 세포의 대사 및 생리 상태를 반영하는 산출 지표가 항체 생산량과 유의미한 상관관계를 가지며, 공정 입력 변수와 함께 사용할 경우 예측 성능이 개선될 수 있음을 시사한다.

반면, Viability 예측의 경우 산출 지표 기반 모델의 예측력이 가장 우수하였으며, 통합 입력 구성에서도 별도의 성능 향상은 제한적이었다. 이러한 결과는 Viability가 공정 말기 시점에서 직접 측정된 반응 변수로서, 해당 시점의 세포 상태를 가장 잘 반영하기 때문으로 해석할 수 있다. 즉, 예측하려는 생산성 지표에 따라 입력 변수 구성 전략이 달라져야 하며, 특정 생산성 지표에 대해 불필요한 변수 결합은 오히려 예측 성능을 저해할 수 있음을 시사한다.

SHAP 해석을 통해 각 변수의 영향력을 시각화한 결과, IgG 예측에서는 Day, Viable Cell Density(VCD), Glucose, Lactate 등의 변수들이 높은 영향도를 가지는 것으로 나타났으며, 특히 배양 일수가 길수록 IgG가 증가하는 경향이 뚜렷하였다. 반면 Viability 예측에서는 배양 일수가 가장 큰 음의 영향력을 가지는 변수로 나타났으며, Lactate 및 Osmolality 등의 변수도 Viability 저하에 기여하는 부정적 요소로 분석되었다. 이 결과는 동일한 변수라도 예측 대상에 따라 모델 내에서의 기여 방향과 중요도가 달라질 수 있음을 보여준다. 또한 IgG 예측에서는 산출 지표를 포함한 입력 구성이 예측 성능에 영향을 미칠 수 있음을 실험적으로 확인하였다.

또한 본 연구는 기존 문헌에서 상대적으로 간과되었던 입력 변수 통합 효과와 모델 해석 가능성을 함께 고려하였다는 점에서 차별성을 가진다. 기존 연구들은 대부분 공정 변수 기반 모델링에 집중하거나, 예측 성능만을 중심으로 결과를 해석하는 경우가 많았다. 반면 본 연구는 공정 입력과 반응 산출 지표의 상호 작용을 통합적으로 분석하고, SHAP 기반 해석을 통해 변수별 영향도를 정량화함으로써 실제 공정 제어 인자 도출에도 활용 가능한 구조를 제시하였다.

그럼에도 불구하고 본 연구는 몇 가지 한계를 가진다. 첫째, 실험에 사용된 데이터는 특정 조건 하에서 수집된 제한된 규모의 배치 공정 데이터로, 시간 간격이 불균형하거나 누락된 값이 존재할 수 있다. 둘째, 본 연구에서 사용한 예측 모델은 고정된 입력 구조를 기반으로 학습되었으며, RNN이나 LSTM과 같이 시계열 의존성을 명시적으로 모델링하는 구조는 적용하지 않았다. 이는 본 연구에서 사용한 데이터셋이 단일 공정의 연속적인 시간 흐름을 나타내는 시계열 데이터가 아니라, 서로 다른 배양 조건에서 수행된 다수의 배치 실험으로부터 수집된 관측치를 통합하여 구성되었기 때문이다. 셋째, 예측 모델의 실시간 적용 가능성 및 일반화 가능성은 아직 검증되지 않았기 때문에, 향후 다양한 배양 조건과 공정 환경을 포함한 다기관 데이터셋에 대한 확장이 필요하다.

본 연구에서는 배치별로 상이한 측정 시점을 정렬하기 위해 보간을 적용하였다. 그러나 보간된 값은 원시 관측 데이터의 변동성을 일부 평활화할 수 있으며, 이에 따라 예측 모델이 실제 배치 데이터의 불확실성을 충분히 반영하지 못했을 가능성이 있다. 따라서 본 연구의 예측 성능은 보간된 배치 데이터 구조를 전제로 해석되어야 하며, 향후 연구에서는 원시 배치 데이터 기반 분석을 통해 해당 전처리의 영향을 추가로 검증할 필요가 있다.

향후 연구에서는 공정 시간에 따른 생산성 지표의 변화 양상을 정량화하고, 이를 기반으로 최적 배양 시점 판단을 지원하는 실시간 품질 예측 및 공정 제어 전략으로의 확장이 필요하다. 또한 Gradient Boosting 계열 모델과의 추가 비교는 향후 연구 과제로 남긴다. 본 연구에서 개발한 예측 및 해석 구조는 디지털 트윈 기반 바이오 공정 모듈에 통합하여, 운용자 의사결정을 보조하고 공정 최적화를 지원하는 핵심 구성요소로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

6. 결 론

본 연구는 바이오의약품 제조 공정에서 대표적인 생산성 지표인 IgG와 Viability을 예측하기 위해, 공정 입력 변수와 반응 산출 지표를 통합한 머신러닝 기반 예측 모델을 제안하였다. 특히, RF와 DNN 모델을 기반으로 세 가지 입력 조합(공정 변수 기반, 산출 지표 기반, 통합 입력 기반)에 대해 예측 성능을 비교하고, SHAP 해석 기법을 활용하여 각 변수의 기여도와 영향 방향성을 정량적으로 분석하였다.

실험 결과, IgG 예측에서는 통합 입력 구성의 예측 성능이 가장 우수하였으며, 반응 산출 지표가 예측력 향상에 크게 기여하는 것으로 나타났다. 반면 Viability 예측에서는 공정 변수 기반 모델이 가장 안정적인 예측 성능을 보였으며, 이는 예측 대상에 따라 최적의 입력 구성 전략이 달라져야 함을 시사한다. 또한 SHAP 분석 결과, 동일한 변수라 하더라도 생산성 지표에 따라 기여 방향과 영향도가 상이하게 나타나는 것으로 확인되었으며, 이는 공정 종료 시점 결정 등 실제 운전 전략 수립 시 품질 간 균형 고려가 필요함을 의미한다.

본 연구의 기여는 다음과 같다. 첫째, 공정 입력 변수와 산출 지표를 통합한 예측 모델을 구성함으로써 생산성 예측 정확도를 향상시켰고, 둘째, SHAP 기반 해석 기법을 통해 예측 모델의 설명 가능성을 확보하였다. 셋째, IgG와 Viability의 특성별 입력 구성 전략을 실증적으로 제시함으로써, 향후 공정 설계 및 제어 변수 선택 시 근거 기반 의사결정이 가능하도록 하였다.

향후에는 시계열 정보를 반영한 예측 모델 구조의 고도화, 다기관 공정 데이터를 활용한 일반화 성능 검증, 디지털 트윈 시스템 내 예측 모듈로의 통합 적용 등의 후속 연구가 필요하다. 특히 본 연구에서 제안한 예측 및 해석 구조는 스마트 바이오제조 시스템의 생산성 관리 및 실시간 공정 제어에 활용 가능한 핵심 기반 기술로서의 확장 가능성을 가진다.

Acknowledgments

This work was supported by Institute for Information & communications Technology Promotion(IITP) grant funded by the Korea government(MSIP) (RS-2025-02219563, Step by Step Autonomous Manufacturing: From Dataset Construction to Generative AI Utilization)

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